Dupa ce a castigat o medalie de aur la Jocurile Olimpice, Lewis s-a intors in Anglia natala si a semnat cu promotorul Frank Warren, devenind profesionist. Lewis a avut un inceput neinvins in cariera sa profesionala, castigand titlul european la categoria grea de la Jean Maurice Chanet si titlul britanic la categoria grea de la Gary Mason.
Lewis a devenit concurentul nr. 1 al WBC cand l-a eliminat pe durul canadian Donovan „Razor” Ruddock in doua runde. Campionul Riddick Bowe a refuzat sa se lupte cu Lewis si a eliberat centura, asa ca, pe 14 ianuarie 1993, Lewis a devenit primul campion mondial din Marea Britanie din secolul XXI.
Lewis a facut trei aparari reusite ale centurii sale, inclusiv o victorie in mult biatul „Batalia Britaniei” impotriva lui Frank Bruno, unde Lewis a castigat prin TKO.
Lewis si-a pierdut centura intr-o socanta infrangere eliminatorie in mainile lui Oliver McCall, un om pe care il va bate mai tarziu cu TKO intr-o revansa pentru a recastiga titlul atunci cand McCall a avut o cadere mentala.
Lennox s-a confruntat apoi cu Evander Holyfield intr-o lupta de unificare, dar lupta s-a incheiat cu o remiza, in ciuda faptului ca Lennox a aterizat cu 348 pumnuri la 130 de la Holyfield.
Hasim Rahman i-a inmanat lui Lewis o alta pierdere suparata de KO in 2001, dar Lewis a revenit la eliminarea lui Rahman in runda a patra a revansei lor.
Lewis si-a incheiat cariera cu o victorie definitorie asupra lui Mike Tyson si l-a invins pe Vitali Klitschko printr-o oprire din runda a sasea.
Lewis si-a inchis manusile, batandu-i pe toti barbatii cu care s-a confruntat vreodata si s-a impus ca campion dominant al greutatilor din generatia sa. Recordul sau in cariera a fost de 41-2-1 si a fost introdus in Sala internationala a boxei in 2009.
